APOPTOZİS NEDİR?

NEKROZLA ARASINDAKİ FARKLAR NELERDİR?
Doku yaşamı, hücresel çoğalma ve apoptozis gibi hücre ölüm işlemleri arasındaki sıkı dengeyle sürdürülür. Apoptozis hem fizyolojik hem de patolojik olarak istenmeyen, hasar görmüş ya da potansiyel olarak neoplastik hücrelerin uzaklaştırılmasında başvurulan bir hücre intihar mekanizmasıdır. Bu içsel intihar formunun temelinde genetik mekanizma vardır. Apoptozis tipik
morfolojik ve biyokimyasal özelliklere sahiptir. Göze çarpan morfolojik değişimler hücre küçülmesi, nuklear kromatinin yoğunlaşması, nukleusun fragmantasyonu ve DNA’nın internukleozomal alandan ayrılmasıdır. Genomik DNA’nın (deoksiribonükleikasit) internukleozomal fragmantasyonu
son yıllarda apoptozisin en belirgin biyokimyasal işareti olarak düşünülmektedir. Tüm bu özelliklerin oluşumu enerjiye bağımlıdır. Bundan dolayı apoptozis enerjiye bağımlı işlemlerle hücreyi ölüme sürükler. Caspase ailesi proteazları, BCL-2 ailesi proteinleri ve p53 gen ürünü apoptozisin  düzenlenmesinde merkezi rol oynar. Bu derlemede, apoptozis ve diğer hücre ölüm mekanizmaları hakkında son zamanlardaki çalışmalar özetlenmeye çalışmıştır.

Apoptozis ilk kez 1885’de Flemming tarafından gözlenmiş ve bu durum kromatolizis (chromatolizis) olarak isimlendirilmiştir. Flemming memelilerin ovaryum folikülleri üzerinde çalışmış ve foliküllerin epitelyal hattındaki hücrelerde nukleusun yıkıma uğradığını ve sonuçta ortadan kaybolduğunu
gözlemiştir. O yıllarda kromatolizis (chromatolizis) kavramı farklı araştırıcılar tarafından farklı şekillerde kullanılmıştır. Örneğin nöropatologlar aksona geçişten sonra nissle taneciklerinin yıkımı için bu terimi kullanırlarken; Flemming vb. embriyolojistler bu terimi gerçek anlamında benimsemişlerdir. Glücksman (1950), embriyodaki fizyolojik hücre ölümünü kromatolizise dayandırmıştır. Hücre nukleusunun ve sitoplazmanın sıvı kaybıyla küçüldüğünü , nuklear boyalar için affinitenin yitirildiğini, feulgen negatif hale geldiğini, nukleusun indirgenip ortadan kaybolduğunu ve daha sonra ise dejenere olan hücre komşusu tarafından fagosite edildiğini belirtmiştir. 1950’lerin sonlarına doğru DeDuve lizozomlardan kaynaklanan hücre intiharı fikrini ortaya atmıştır. Hücrelerin kendi içlerinde intihar çantaları gibi rol oynayan lizozomların patlamasıyla ölebileceklerini önermiştir. Ancak bugün bilinen gerçek bunun ancak özel durumlarda gerçekleşebileceğidir. 1960’larda serbest radikal patolojisi terimi ortaya çıkmış ve hücresel organellere zarar verebilen serbest radikallerin intrasellüler salınımının hücre intiharının belirmesinde rol oynadığını belirtmiştir. 1976’da ve 1981’de 3 grup, radyasyona uğramış dokuların kromatinini elektroforetik olarak çalışmışlar ve fragmanlarına ayrıldığını bulmuşlardır. Bu fragmanlar çok sayıdaki nükleozomlardır. 1984’de Wyllie ilk kez apoptozis terimini kullanmıştır. Spesifik biyokimyasal markerlar ekleyerek apoptotik hücrelerin farklı morfolojik
değişiimlerini gözlemiştir. Bu buluşla birlikte apoptozisle ilgili araştırmalar oldukça fazla artmıştır.

Apoptozisin Morfolojik İşaretleri
Apoptozis temelinde genetik mekanizma olan kasıtlı intihar formu özelliği gösterir. Hücrede apoptozise neden olacak olaylar meydana geldiğinde örneğin DNA herhangi bir şekilde zarar gördüğünde apoptotik süreç başlar. Enerji gerektiren aktif işlemlerle zarar gören hücre ölüm yolunu seçer. Apoptozisin belirlenmesinde elektron mikroskobuyla gözlenen farklı morfolojik özellikler ilk kez Kerr ve arkadaşları tarafından belirtilmiştir. Bu şekilde gözlenen morfolojik değişimler;



a. Nukleus
Apoptozisin başlangıcı nuklear kromatinin yoğunlaşmasıyla karakterize edilir. Bu yoğunlaşmayla kromatin materyalinin sınırları çizilir hale gelir. Yarım ay, at nalı, orak gibi tipik şekiller gösterir. Daha sonra nukleus bozulur, ayrılır ve yıkıma uğrar. Bu duruma karyorheksis (karyorrhexis) denir.

b. Hücre Morfolojisi
Apoptozisin başlangıcı hücre küçülmesi, sitoplazmanın yoğunlaşması ve hücrenin kendisini çevreleyen dokudan ayrılması ile de karakterize edilir. Hücrenin dış taslağı düzensizleşir. Bu durum apoptozise özgü bir durum olan tomurcuklanma sürecini başlatır. Bu apoptotik oluşumlar hücresel
organellerce zengindir. Bundan sonra fagositoz başlar. Ancak apoptotik oluşumlar lenfositleri ya da nötrofilleri cezbetmez. Bu da apoptotik hücre ölümünün, meydana gelen diğer hücre ölüm tiplerinden bir farkıdır. Bu duruma getirilen açıklama, tek başına ölen hücrenin salgıladığı kimyasalların etkin konsantrasyonda vasküler endotelyuma ulaşmadığı yönündedir. Fagositozu meydana getiren hücreler fagositik hale gelen doku makrofajları veya parankimal hücrelerdir. Eğer bu hücreler fagosite edilmezlerse ikincil nekrozis olarak adlandırılan indirgenmeye uğrarlar. Apoptozisin erken safhasında ve yeni oluşturulmuş apoptotik oluşumlarda hücresel ince yapı oldukça iyi korunmuştur.

İnsan organizmasında apopitozun izlendiği durumlar
Embriyonal ve fötal gelişimde, Hormon azalmasına bağlı involusyonlarda, Dokulardaki hücre homeostazinin sağlanmasında,İmmun reaksiyonlarda, defansif olarak, Hücrelerin herhangi bir nedenle hasarlanması durumunda, Yaşlılıkta

a) Embriyogenez ve fötogenez sırasında normal gelişimin sağlanabilmesi amacıyla, oluşmuş olan
hücrelerin bir kısmı apopitoza gitmektedir. Özellikle sinir sisteminin ve immün sistemin gelişiminde
apopitoz önemli rol oynamaktadır. Sinir sistemi gelişirken çok fazla sayıda nöron ve sinaps oluşur.
Apopitoz ile nöronal havuz hedef olan miktara indirilmekte, aksonları hedeflerine ulaşmayan nöronlar ortadan kaldırılarak nöronlarla hedef organlar arasında oluşan bağlantı hataları onarılmaktadır. İmmun sistemde ise, oluşan fazla ve otoreaktif hücreler ortadan kaldırılarak, bunların embriyo/fötusa zarar vermesi engellenmektedir. İntrauterin gelişim sırasında el ve ayak parmaklarının arası başlangıçta kapalı iken parmaklar arasındaki hücrelerin apopitoz ile yıkılması ile parmaklar birbirlerinden ayrılmaktadır. Embriyonun gelişmekte olan epidermisinin en üst sırasındaki bazı hücreler (periderm) de apopitoza giderek amnion sıvısına atılırlar. Apopitoz embriyonal gelişmenin erken dönemlerinde de izlenmekte, ayrıca böbrek taslaklarının dejenerasyonunda da önemli rol üstlenmektedir.
b) Erişkinlerde hormon yetmezliğine bağlı olarak gelişen organ gerilemelerinde apopitoz rol almaktadır. Örn: mensturasyonda endometrial hücre yıkımı, menapozda ovaryum folliküllerinin atrezisi, laktasyon sonrasında meme bezi gerilemesi, orşiektomi sonrasında prostat atrofisi gelişmesi gibi.
c) Proliferasyona uğrayan hücre topluluklarında (örn: barsak kript epiteli) apopitoz sık oluşur.
d) Tümörlerde, özellikle regresyona gittikleri dönemlerde apopitoz görülür.
e) T ve B lenfositler sitokin yetersizliğine bağlı olarak apopitoza gidebilirler.
f) Hücresel immun red ve graft vs host reaksiyonlarýnda sitotoksik T lenfositler (CTL) aracılığı
ile apopitoz oluşur.
g) Pankreas, parotis ve böbrek gibi organlarda kanal obstriksiyonlarına bağlı olarak gelişen atrofilerde apopitoz izlenir.
h) Çeşitli viral hastalıklarda apopitoz görülür. Örn: Viral hepatitte karaciğerde oluşan apopitotik hücreler (Concilman cisimcikleri ) gibi.
i) Hücrelerde hasar oluşturan çeşitli etkenler normalde nekroza neden olurken düşük dozlarda apopitosis oluşturabilmektedir. Örn: Isı, radyasyon, antikanser ilaçlar, hipoksi gibi

Nekroz nedir?
Patolojik olaylar sonucu gelişen hücre ölüm şeklidir.hücre hasarını oluşturan travma,hücre kanlanmasının,dolayısıyla oksijenlenmenin bozulması,enfeksiyon gibi nedenlere bağlı olarak gerçekleşir.organeller şişer,hücre sınırları düzensiz hale gelirve bunların sonucu olarak hücrenin bütünlüğü kimyasal ve yapısal olarak bozulur.Hücre ölümü ya apoptozis veya nekroz ile olur. Nekroz dışardan gelen hasarla plazma membranında oluşan değişiklikler sonucu oluşur. Nekrotik
hücre; şişme ve plazma membranının yıkılması sonucunda sitoplazmik içerigini dışardaki doku aralıgına salar. Hücrenin nekrotik artıkları inflamatuar hücreleri dokuya çekerek bu dokunun parçalanmasına yol açar ve bu inflamasyon olarak bildigimiz histolojiye neden olur. Hücre zedelenmesi sonucu hücrede gelişen geri dönüşü olmayan (irreversibl) harabiyet hücrenin ölümüne neden olur. 4 tip nekroz çeşidi mevcut olup hepsi farklı histomorfolojik bulgular içerirler.